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11-02-20 Movimientos Anormales

Estudio sobre la función de LRRK-2

en la neurotoxicidad sobre neuronas dopaminérgicas obtenidas por reprogramación celular

Estudio sobre la función de LRRK-2 en la neurotoxicidad sobre neuronas dopaminérgicas obtenidas por reprogramación celular


Investigador principal:

Dr. Fernando Pistosi y Dra. Emilia Gatto



Hipótesis y Objetivos

  

Dado que:


1.   Las mutaciones en LRRK-2 son las más prevalentes en pacientes con EP, lo cual sugiere un rol funcional de este gen en la EP,


2.   LRRK-2 es mediador de respuestas pro-inflamatorias y mutaciones en LRRK-2 median respuestas inflamatorias exacerbadas,


3.   la inflamación puede tener efectos neurodegenerativos en modelos de EP,


hipotetizamos que:


las mutaciones en LRRK-2 poseen efectos neurodegenerativos en la EP a través de incrementar la respuesta inflamatoria.

   

Este efecto neurodegenerativo de LRRK-2 a través del aumento de la inflamación puede ser directo y/o indirecto. En el primer caso, la acción de LRRK-2 puede darse directamente en neuronas, ya sea por un efecto de sensibilidad diferencial a estímulos pro-inflamatorios y/o por un incremento en la expresión de mediadores inflamatorios neurotóxicos. En el segundo caso, hipotetizamos que LRRK-2 media una respuesta inflamatoria exacerbada en la microglía/macrófagos, la cual a su vez posee un efecto tóxico sobre las neuronas.


Por lo tanto, los objetivos del presente proyecto son:


1.    Determinar si la mutación en el gen LRRK-2 posee un efecto directo sobre neuronas dopaminérgicas a partir de:


a.      Incrementar la susceptibilidad de las neuronas dopaminérgicas a efectos neurotóxicos de la inflamación


b.      Incrementar la expresión de mediadores inflamatorios con efectos neurotóxicos

Determinar si la mutación en el gen LRRK-2 posee un efecto indirecto sobre neuronas a partir del aumento de mediadores inflamatorios con efectos neurotóxicos secretados por la microglía/macrófagos

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