Estudio sobre la función de LRRK-2 en la neurotoxicidad sobre neuronas dopaminérgicas obtenidas por reprogramación celular

Investigador principal:

Dr. Fernando Pistosi y Dra. Emilia Gatto

Hipótesis y Objetivos

Dado que:

1.   Las mutaciones en LRRK-2 son las más prevalentes en pacientes con EP, lo cual sugiere un rol funcional de este gen en la EP,

2.   LRRK-2 es mediador de respuestas pro-inflamatorias y mutaciones en LRRK-2 median respuestas inflamatorias exacerbadas,

3.   la inflamación puede tener efectos neurodegenerativos en modelos de EP,

hipotetizamos que:

las mutaciones en LRRK-2 poseen efectos neurodegenerativos en la EP a través de incrementar la respuesta inflamatoria.

Este efecto neurodegenerativo de LRRK-2 a través del aumento de la inflamación puede ser directo y/o indirecto. En el primer caso, la acción de LRRK-2 puede darse directamente en neuronas, ya sea por un efecto de sensibilidad diferencial a estímulos pro-inflamatorios y/o por un incremento en la expresión de mediadores inflamatorios neurotóxicos. En el segundo caso, hipotetizamos que LRRK-2 media una respuesta inflamatoria exacerbada en la microglía/macrófagos, la cual a su vez posee un efecto tóxico sobre las neuronas.

Por lo tanto, los objetivos del presente proyecto son:

1.    Determinar si la mutación en el gen LRRK-2 posee un efecto directo sobre neuronas dopaminérgicas a partir de:

a.      Incrementar la susceptibilidad de las neuronas dopaminérgicas a efectos neurotóxicos de la inflamación

b.      Incrementar la expresión de mediadores inflamatorios con efectos neurotóxicos

Determinar si la mutación en el gen LRRK-2 posee un efecto indirecto sobre neuronas a partir del aumento de mediadores inflamatorios con efectos neurotóxicos secretados por la microglía/macrófagos